کاربردهای درمانی توکسین بوتولینوم: بوتاکس موضعی در علم پزشکی

مروری بر تاریخچه، توسعه و کاربردهای درمانی بوتاکس در حوزه پزشکی زیبایی

بوتاکس یا سم بوتولونیوم که توسط باکتری کلستریدیوم بوتولینوم تولید می‌شود، یکی از قوی‌ترین سموم شناخته شده در طبیعت به‌شمار می‌رود. این سم می‌تواند منجر به بروز بیماری خطرناک و گاهی کشنده‌ای به نام بوتولیسم یا فلج شود. استفاده از سم بوتولیسم در پزشکی به مطالعات دهه 1970 برمی‌گردد. در آن زمان دکتر آلن اسکات، اثر تزریق عضلانی سم بوتولیسم را در درمان استرابیسم و سایر اختلالات حرکتی مورد بررسی قرار داد. پس از مطالعات گسترده، سم بوتولیسم در دهه 1980 برای درمان بیماری‌های عصبی-عضلانی مانند استرابیسموس، همی‌فاسیال اسپاسم و بلفارواسپاسم تأیید شد.

اولین کاربرد زیبایی بوتاکس در اواخر دهه 1990 پس از مشاهده اثرات آرایشی تصادفی تزریقات درمانی آن مطرح شد. در سال 2002 سم بوتولیسم نوع A برای “بهبود موقت ظاهر خطوط اخم” در آمریکا تأیید شد. کاربرد سم بوتولیسم در پزشکی زیبایی رو به گسترش نهاد. امروزه این عامل برای درمان انواع چین و چروک‌های صورت از جمله خطوط پیشانی، چشمی، لب و دور دهان کاربرد دارد.

هم‌اکنون 3 محصول بوتاکس نوع A در بازار آمریکای شمالی موجود است. تزریق عضلانی این محصولات می‌تواند باعث واکنش‌های تزریقی و عوارض جانبی شود، بنابراین تلاش برای توسعه فرمولاسیون‌های مناسب برای استفاده موضعی وجود دارد. پیشرفت‌های اخیر در حوزه بوتاکس شامل توسعه سویه‌های جدید مانند سم بوتولیسم نوع E و تولید فرمولاسیون‌های طویل الاثر برتر بوده است.

علاوه بر کاربردهای زیبایی، بوتاکس همچنان به‌عنوان درمان خط اول در بسیاری از بیماری‌های عصبی-عضلانی مورد استفاده قرار می‌گیرد. به‌نظر می‌رسد کاربردهای درمانی سم بوتولیسم در آینده نیز گسترش یابد و شاهد توسعه انواع جدید و فرمولاسیون‌های نوین این عامل زیستی باشیم.

مکانیسم‌های فعلی انتقال دارو از طریق پوست

اکثر سیستم‌های انتقال دارو از طریق پوست که تاکنون توسعه یافته‌اند، ناکارآمد هستند و تنها قادر به انتقال مولکول‌های کوچکی مانند نیکوتین، پروژسترون و اسکوپولامین می‌باشند. در نتیجه، همچنان بسیاری از ماکرومولکول‌ها (شامل انسولین، آنتی‌بادی‌ها و هورمون رشد) نیازمند تزریق داخلی هستند. با توجه به عملکرد اصلی پوست – جلوگیری از نفوذ مواد شیمیایی مضر از محیط خارجی – لایه شاخی و لایه‌های بالایی اپیدرم، موانع غنی از لیپید هستند که مسیر ورود اکثر مولکول‌های بزرگ را مسدود می‌کنند. در نتیجه، شار عبور اکثر پروتئین‌ها از مانع پوستی عملاً صفر است. لایه شاخی و لایه‌های بالایی اپیدرم، در واقع یک ساختار چندلایه‌ای از سلول‌های بالغ و متمایز شاخی اپیدرم هستند که با یک ماتریس لیپیدی که خود دارای ساختاری لایه‌ای است، به هم بافته شده‌اند.

عبور مولکول‌ها از لایه شاخی برای مولکول‌های بسیار یونی و/یا آب‌دوست کمتر از مولکول‌های لیپوفیلیک موفقیت‌آمیز است. همچنین برای مولکول‌های بزرگتر نسبت به مولکول‌های کوچکتر، این فرایند کمتر کارآمد است. علاوه بر این، این فرایند تحت تأثیر شدید زمان و غلظت مولکول مربوطه قرار دارد. اکثر تلاش‌ها برای افزایش انتقال دارو از طریق پوست با دستکاری ساختار دارو، از نظر بیوشیمیایی ابتدایی بوده‌اند – زیرا مثلاً اتصال یک دارو به یک حامل می‌تواند فعالیت و نفوذپذیری آن را مختل کند و مواد افزاینده نفوذپذیری ممکن است پیوندهای پروتئینی و ساختارهای سوم حیاتی برای فعالیت بیولوژیکی یک پروتئین را مختل کنند.

یونتوفورز نیز به عنوان یک مکانیسم جایگزین برای تحویل دارو مورد بررسی قرار گرفته است. یونتوفورز با استفاده از یک جریان مستقیم با دامنه نسبتاً پایین، شامل قرار دادن یک الکترود فعال در فرمولاسیون دارو است. بار یونی اعمال شده به مولکول هدف باعث می‌شود دارو به داخل پوست رانده شود در حالی که یون‌های بی‌تفاوت از پوست توسط الکترود بی‌تفاوت بیرون کشیده می‌شوند تا مدار کامل شود. با این حال، تعداد اندکی از مولکول‌ها برای تحویل از طریق یونتوفورز مناسب هستند، به ویژه مولکول‌های لیپوفیلیک. اگرچه گزارش شده است که برای توکسین بوتولینوم موفقیت‌آمیز بوده است، تحویل یونتوفورتیک فاقد هدف‌گیری و ویژگی تحویل است، اغلب دردناک است و تحت تأثیر شدید زمان و غلظت دارو قرار دارد.

مشاوره پوست و مو آنلاین باماویت

آیا به دنبال راه‌حل‌ تخصصی برای مشکلات پوستی خود هستید؟ در باماویت، ما با بهره‌گیری از به‌روزترین روش‌های درمانی پوست و مو، به شما کمک می‌کنیم تا بهترین نتیجه را بگیرید.    

درخواست مشاوره پوست و مو

سیستم نوآورانه انتقال دارو از طریق پوست برای بوتاکس نوع A (توکسین بوتولینوم)

یک سیستم نوآورانه انتقال دارو از طریق پوست توسعه یافته است که ممکن است امکان در دسترس بودن تجاری BoNT-A(بوتاکس نوع A) را به عنوان یک فرمولاسیون موضعی فراهم کند. محصول تحقیقاتی ژل موضعی DaxiBTX-A‏ (RT001، شرکت Revance Therapeutics، نیوآرک، کالیفرنیا) شامل BoNT-A (بوتاکس نوع A) بسیار خالص شده 150 کیلودالتون و یک پپتید حامل اختصاصی است که به صورت الکترواستاتیک به BoNT-A متصل می‌شود و سپس امکان انتقال آن را از طریق پوست فراهم می‌کند. تحویل موضعی BoNT-A به این شیوه ممکن است در میان بیماران محبوب باشد زیرا نیاز به تزریق را مرتفع می‌کند.

توسعه پپتید اختصاصی در ژل موضعی DaxiBTX-A از مطالعه یک ژن ویروس نقص ایمنی انسانی (HIV) به نام “TAT” (ژن “فعال‌کننده رونویسی”) که اولین بار در سال 1988 شناسایی شده بود، نشأت گرفته است. TAT دارای یک دامنه انتقال پروتئین است که قادر به نفوذ به درون غشاهای سلولی بوده و عملکردی مسئول تکثیر ژنوم ویروسی دارد. این پپتید با اتصال به عوامل سلولی، کنترل فسفریلاسیون آنها و در نتیجه افزایش رونویسی تمامی ژن‌های HIV موجب تولید شتاب یافته RNA دو رشته‌ای HIV می‌شود.

پپتید موجود در ژل موضعی DaxiBTX-A نوآورانه است زیرا دارای یک هسته پلی-لیزین کاتیونی در کنار باقی‌مانده‌های دامنه ژن TAT در دو انتها می‌باشد که امکان اتصال غیرکووالانسی به توکسین را فراهم می‌کند. زنجیره پپتیدی (یک توالی از لیزین‌های متوالی) به صورت الکترواستاتیک به BoNT-A متصل می‌شود، با این حالت که بار مثبت پپتید جذب بار نسبتاً منفی BoNT-A 150 کیلودالتونی می‌شود. توکسین با پپتیدها کمپلکس تشکیل می‌دهد، به نحوی که دامنه‌های انتقال پروتئین به سمت بیرون قرار گرفته و آزادند تا به سطوح سلولی متصل شوند.

توکسین پوشش داده شده با پپتید از طریق غشاهای سلولی جذب شده، از سیتوپلاسم عبور کرده و به غشای سلولی در طرف دیگر می‌رسد و از آن خارج شده و وارد سلول بعدی می‌شود. این یک سیستم حمل و نقل انرژی فعال است و محدود به توکسین بوتولینوم نیست – این یک متغیر از ماکروپینوسیتوز القایی است که طی آن سلول مقداری از محیط اطراف را “می‌نوشد” و آن را بدون آسیب رساندن به سلول یا غشای سلولی به سمت دیگر انتقال می‌دهد.

پس از عبور کمپلکس از سلول، به سلول بعدی و بعد از آن سلول‌های بعدی منتقل می‌شود تا اینکه از اپیدرم به سمت درم خارج می‌شود. در این نقطه، توکسین از پپتید حامل آزاد شده و می‌تواند اثر معمول خود را بر پروتئین SNAP-25 اعمال کند که منجر به بلوکه شدن کولینرژیک مشخصه BoNT-A می‌شود. این اثر از هر نظر مشابه اثر تزریق BoNT-A به نظر می‌رسد به جز اینکه مقدار کل دوز تحویل داده شده بسته به غلظت توکسین، غلظت پپتید و مدت زمان تماس کمپلکس با پوست متفاوت است.

این سیستم تحویل داروی جدید از طریق پوست می‌تواند یک گام مهم در درمان‌های آینده باشد. اجتناب از نیاز به تزریق‌های مکرر دردناک برای بیماران، استفاده از این روش غیرتهاجمی را بسیار جذاب می‌کند. همچنین امکان تنظیم دقیق‌تر دوز دریافتی دارو وجود دارد. البته نیاز است تا مطالعات بالینی بیشتری صورت گیرد تا اثربخشی و ایمنی این روش به اثبات برسد، اما پتانسیل بالایی برای تغییر روش‌های درمانی موجود دارد. در صورت موفقیت‌آمیز بودن، احتمالا سایر داروها نیز بتوانند از طریق مکانیسم‌های مشابهی تحویل داده شوند. در مجموع، این سیستم جدید می‌تواند انقلابی در حوزه تحویل داروهای بیولوژیک ایجاد کند.

کاهش اختلالات گوارشی

استفاده از بوتاکس در درمان برخی از اختلالات گوارشی مانند آکالازیا (یک اختلال در حرکت مری) نیز مؤثر بوده است. تزریق بوتاکس به دیواره‌ی مری می‌تواند به شل شدن عضله‌ی اسفنکتر مری کمک کند و به بیمار اجازه‌ دهد تا غذا راحت‌تری به معده منتقل کند. همچنین، در مواردی که بیماران دچار اسپاسم‌های مری هستند و داروهای دیگر نتوانسته‌اند تسکین کافی بدهند، تزریق موضعی بوتاکس می‌تواند یک روش درمانی مؤثر باشد.

مطالعات ارزیابی و بررسی اثر استفاده موضعی بوتاکس

مطالعات اولیه روی حیوانات نشان دادند که بوتاکس (توکسین بوتولینوم) نوع A می‌تواند از طریق پوست جذب شده و اگر همراه با یک مولکول حامل مناسب استفاده شود، می‌تواند انقباض عضله هدف را متوقف کند. این موضوع با استفاده از آزمایش امتیازدهی دور شدن انگشتان پا بررسی شد که از یک واکنش ترسی استفاده می‌کند. وقتی موشی از دم بلند می‌شود، واکنش طبیعی آن دراز کردن پاهای عقبی و باز کردن انگشتان پا است. اما اگر انقباض عضلات قبلاً توسط بوتاکس (توکسین بوتولینوم) نوع A متوقف شده باشد، این حرکت مهار می‌شود. مالیدن مخلوط بوتاکس (توکسین بوتولینوم) نوع A مولکول حامل روی یک پا باعث مهار تقریباً کامل این واکنش شد، در حالی که در پای دیگر که فقط توکسین بوتولینوم بدون مولکول حامل دریافت کرده بود، مهاری مشاهده نشد.

اولین شواهد گزارش شده از اثربخشی استفاده موضعی مخلوط بوتاکس (توکسین بوتولینوم) نوع A – مولکول حامل در انسان‌ها از یک مطالعه تصادفی و کور بر روی بیماران مبتلا به تعریق بیش از حد زیربغل به دست آمد. ۴ هفته پس از یکبار مالیدن موضعی، مخلوط توکسین-مولکول حامل مهار قابل توجهی در تعریق نسبت به گروه کنترل نشان داد.

پس از آن، ژل موضعی DaxiBTX-A در یک مطالعه فاز 2 دوسوکور در افراد مبتلا به تعریق بیش از حد متوسط تا شدید زیربغل ارزیابی شد. نتایج نشان داد که یکبار مالیدن ژل موضعی DaxiBTX-A منجر به کاهش بالینی معنی‌دار در تولید عرق شد. اگرچه مطالعه برای نتیجه‌گیری آماری طراحی نشده بود، اما کاهش تعریق در گروه دوز بالاتر به طور قابل توجهی بیشتر از گروه کنترل بود.

ژل موضعی DaxiBTX-A به‌طور گسترده‌ای در درمان خطوط کنار چشم مورد بررسی قرار گرفته است. تحویل موضعی توکسین بوتولینوم نوع A در این ناحیه به دلیل نازک بودن پوست و نزدیکی عضله هدف به سطح پوست، بسیار مناسب است.

پنج مطالعه افزایش دوز برای ارزیابی اثرات ژل موضعی DaxiBTX-A در درمان خطوط کنار چشم انجام شده است. با افزایش دوز DaxiBTX-A، درصد نواحی کنار چشمی که بهبود قابل توجهی در مقیاس شدت خطوط کنار چشم نشان دادند، افزایش یافت. این مقیاس، ابزار معتبری برای ارزیابی شدت خطوط کنار چشم است.

افزایش دوزهای DaxiBTX-A منجر به افزایش وابسته به دوز در شدت یا فراوانی عوارض جانبی نشد. عوارض جانبی مرتبط با درمان به‌طور کلی خفیف و گذرا بودند و هیچ علامت نگران‌کننده‌ای در ایمنی بالینی مشاهده نشد.

به‌طور کلی، شواهد آزمایشات بالینی نشان می‌دهند که تحویل موضعی توکسین بوتولینوم می‌تواند اثربخش باشد. اگرچه مطالعات بیشتری لازم است، اما پتانسیل زیادی برای استفاده از این روش غیرتهاجمی وجود دارد.

یک آزمایش بالینی دوسوکور دوگانه با گروه کنترل دارونما که شامل 90 نفر مبتلا به خطوط متوسط تا شدید دوطرفه در کنار چشم در حالت استراحت بود، اثربخشی و تحمل‌پذیری تک‌دوز 25 نانوگرمی DaxiBTX-A را (دوزی که بعداً در مطالعات مرحله 3 بررسی شد) تأیید کرد. استفاده موضعی 30 دقیقه‌ای DaxiBTX-A منجر به اثربخشی بهتر معنی‌داری نسبت به دارونما در نقطه پایان اصلی اثربخشی (حداقل بهبود 2 امتیازی در ارزیابی پزشک و بیمار از شدت خطوط چشم در هر دو طرف در حالت استراحت) شد. ژل موضعی DaxiBTX-A به خوبی تحمل شد و تفاوت معنی‌دار یا قابل توجه بالینی‌ای در نتایج ایمنی با دارونما مشاهده نشد.

مطالعه دیگری با دو بار استفاده از ژل موضعی DaxiBTX-A (در ابتدا و 4 هفته بعد) انجام شد. در هفته 8، درصد نواحی کنار چشمی که حداقل 1 امتیاز از ابتدا در شدت خطوط بهبود داشتند، بعد از درمان با ژل DaxiBTX-A به مراتب بیشتر از گروه دارونما بود. مستندات عکسی نشان داد که دوز مکرر مفید است و خطوط چشم پس از دوز دوم ژل DaxiBTX-A بهبود می‌یابد.

ژل موضعی DaxiBTX-A در مطالعه مرحله 3 REALISE-1 هم ارزیابی شده است. اگرچه DaxiBTX-A به‌طور کلی خوب تحمل شد، اما نقاط پایانی اصلی اثربخشی برآورده نشدند. در نتیجه، توسعه بالینی ژل DaxiBTX-A در حال حاضر برای درمان خطوط چشم یا تعریق زیربغل ادامه ندارد.

ژل موضعی DaxiBTX-A برای پیشگیری از میگرن مزمن هم بررسی شده است. در مطالعه‌ای در سنگاپور، بیمارانی که نسبت به گروه دارونما حداقل 50% بهبود در تعداد و شدت حملات میگرن داشتند، به‌عنوان پاسخ‌دهنده در نظر گرفته شدند. درصد پاسخ‌دهندگان در گروه DaxiBTX-A به مراتب بیشتر از گروه دارونما بود.

به‌طور کلی، یافته‌های مثبتی از مطالعات بالینی تحویل موضعی توکسین بوتولینوم در درمان خطوط چشم و میگرن به دست آمده است. اگرچه مطالعات بیشتری لازم است، اما پتانسیل زیادی برای کاربرد این روش غیرتهاجمی وجود دارد.

آینده روشن برای استفاده موضعی از بوتاکس و سایر داروها

استفاده موضعی از بوتاکس (توکسین بوتولینوم) روی پوست می‌تواند فرصت‌هایی نه تنها برای درمان نواحی که تزریق در آنها دشوار است، بلکه برای درمان بیمارانی که می‌خواهند از سوزن تزریق اجتناب کنند، فراهم کند. توکسین بوتولینوم موضعی همچنین می‌تواند به عنوان درمان کمکی یا تکمیلی در کنار تزریق آن مفید باشد.

برخی از جذاب‌ترین هدف‌ها برای استفاده موضعی شامل لب بالا، پیشانی و گردن برای بهبود زیبایی و دست‌ها، پوست سر و زیربغل برای بیمارانی که تعریق بیش از حد دارند، می‌باشد. اما نتایج مرحله 3 با ژل DaxiBTX-A در درمان خطوط چشم ناامیدکننده بود و هم‌اکنون توسعه بالینی آن برای خطوط چشم، تعریق زیربغل یا میگرن ادامه ندارد.

مهم این است که پپتید حامل به کار رفته در DaxiBTX-A می‌تواند به مولکول‌های دیگر غیر از توکسین بوتولینوم نیز متصل شود و در نتیجه سایر داروها را هم از طریق پوست تحویل دهد. این می‌تواند فرصت‌های جدیدی برای روش‌های درمانی در زمینه‌های مختلف پوست‌شناسی و فراتر از آن ایجاد کند.

بنابراین چشم‌انداز روشنی برای کاربرد این روش تحویل موضعی بوتاکس (توکسین بوتولینوم) و سایر داروها وجود دارد، هرچند که نیاز به مطالعات و تلاش‌های بیشتری است.

سوالات متداول درباره بوتاکس موضعی: نوآوری‌های درمانی با توکسین بوتولینوم در پزشکی

1. بوتاکس دقیقاً چیست و چگونه عمل می‌کند؟
   بوتاکس یک پروتئین تصفیه شده است که از باکتری Clostridium botulinum استخراج می‌شود و با مسدود کردن سیگنال‌های عصبی، باعث شل شدن یا فلج موقتی عضلات می‌شود.
2. آیا استفاده از بوتاکس در درمان‌های پزشکی ایمن است؟
   بله، زمانی که توسط یک پزشک متخصص و با دوزهای مناسب انجام شود، استفاده از بوتاکس می‌تواند ایمن باشد.
3. چه نوع بیماری‌هایی را می‌توان با بوتاکس درمان کرد؟
   بوتاکس در درمان شرایط مختلفی از جمله اختلالات عضلانی، برخی مشکلات گوارشی، بی‌اختیاری ادرار، میگرن، و برخی از بیماری‌های چشم مانند استرابیسم و بلفارواسپاسم استفاده می‌شود.
4. آیا بوتاکس عوارض جانبی دارد؟
   مانند هر روش درمانی دیگر، بوتاکس نیز می‌تواند عوارض جانبی داشته باشد که شامل کبودی در محل تزریق، سردرد، و در موارد نادر، گسترش اثرات توکسین به مناطق دیگر می‌شود.
5. چه مدت زمانی اثرات بوتاکس باقی می‌ماند؟
   اثرات بوتاکس معمولاً 3 تا 6 ماه طول می‌کشد، اما این مدت بسته به شرایط فردی و نوع درمان متفاوت است.
6. آیا تزریق بوتاکس دردناک است؟
   تزریق بوتاکس معمولاً با کمی ناراحتی همراه است، اما اغلب با استفاده از کرم‌های بی‌حسی موضعی یا یخ می‌توان این ناراحتی را به حداقل رساند.
7. آیا بوتاکس می‌تواند به عنوان درمانی پیشگیرانه عمل کند؟
   در برخی موارد، مانند پیشگیری از خطوط پیشانی یا میگرن، بوتاکس می‌تواند به عنوان یک روش پیشگیرانه مورد استفاده قرار گیرد.
8. **آیا هر فردی می‌تواند بوتاکس دریافت کند؟در زیر 10 سوال متداول در مورد استفاده از بوتاکس موضعی در پزشکی آورده شده است:
9. بوتاکس موضعی چیست و چگونه کار می‌کند؟
   توکسین بوتولینوم نوع A، که به عنوان بوتاکس شناخته می‌شود، یک درمان موضعی است که با شل کردن عضلات، چین و چروک‌ها را کاهش می‌دهد و در درمان برخی شرایط پزشکی نیز کاربرد دارد.
10. آیا استفاده از بوتاکس موضعی ایمن است؟
    بله، زمانی که تحت نظر پزشک متخصص و با دوز مناسب انجام شود، استفاده از بوتاکس موضعی ایمن است و تحت آزمایش‌های بالینی قرار گرفته است.
11. چه مدت زمانی طول می‌کشد تا اثر بوتاکس مشخص شود؟
    اثر بوتاکس معمولاً ظرف چند روز شروع می‌شود و حداکثر اثر آن ممکن است تا یک هفته طول بکشد.
12. چقدر طول می‌کشد تا اثر بوتاکس از بین برود؟
    اثر بوتاکس معمولاً بین 3 تا 6 ماه دوام دارد، اما این مدت ممکن است بر اساس واکنش بدن فرد به درمان متفاوت باشد.
13. آیا درمان با بوتاکس دردناک است؟
    بیشتر افراد تنها یک احساس سوزش خفیف یا فشار را در هنگام تزریق تجربه می‌کنند. برخی از پزشکان از بی‌حس‌کننده‌های موضعی برای کاهش درد استفاده می‌کنند.
14. بوتاکس برای چه نوع درمان‌هایی مورد استفاده قرار می‌گیرد؟
    علاوه بر کاربردهای زیبایی مانند کاهش چین و چروک، بوتاکس در درمان شرایطی مانند میگرن، افزایش بیش از حد تعریق (هایپرهیدروز)، برخی اختلالات عضلانی و نورولوژیکی استفاده می‌شود.
15. آیا بوتاکس می‌تواند عوارض جانبی داشته باشد؟
    هرچند عوارض جانبی بوتاکس نادر است، اما می‌تواند شامل کبودی، تورم یا قرمزی در محل تزریق، سردرد، و در موارد نادر، توزیع توکسین به سایر نقاط بدن باشد.